Протеинът активира клетките, отговорни за чувството на будност и изгарянето на калории в ново проучване.
Будността и разхода на енергия зависят от клетките, наречени орексин, за да освободят в мозъка стимулиращо вещество, наречено орексин или хипокретин. Намалената активност на тези уникални клетки води до нарколепсия или неустоима сънливост и е свързана с повишено телесно тегло.
Учени от университета в Кеймбридж сравниха ефектите на различни хранителни вещества върху клетките на орексин. Те открили, че аминокиселините, открити в протеини като яйчен белтък, стимулират орексиновите неврони много повече от другите хранителни вещества..
"Сънят, здравето и теглото са свързани. Работата на смените, както и неправилното хранене, могат да доведат до затлъстяване", казва д-р Денис Бурдаков от Катедрата по фармакология в Института по метаболитни науки.
"Електрическите импулси, излъчвани от клетките на орексин, стимулират състояние на будност и казват на тялото да гори калории."
За да разберат как хранителните вещества променят тези импулси, изследователите изолират тези клетки в мозъка на мишки, използвайки генетично насочена флуоресценция. След това инжектирали различни хранителни вещества, наблюдавайки импулсите на орексиновите клетки. Те открили, че аминокиселините стимулират будните клетки. Предишни проучвания са установили, че глюкозата блокира клетките на орексин. Този път учените откриха, че аминокиселините предотвратяват това запушване..
Тези открития могат да хвърлят светлина върху преди това необяснимо наблюдение, че консумацията на протеинови храни прави човек по-малко спокоен и по-бдителен от въглехидратите..
За да се справят със затлъстяването и безсънието, учените се нуждаят от повече информация за това как храненето влияе на съня и апетита. Сега изследователите твърдят, че ако сте изправени пред избора да ядете тост със сладко или тост с яйце, последното е по-добре. Дори и двете да съдържат еднакво количество калории, протеинът ще помогне на тялото ви да изгаря повече калории..
Десет съвета за укротяване на хормоните на глада
Когато става въпрос за оптимизиране на телесния състав, контролът на апетита става критичен. Много хора не знаят, че гладът се контролира от хормони и невротрансмитери в тялото. Тези химически пратеници се влияят не само от нивата на калории в храната, но и от факторите на удоволствие, както и от стреса. Това означава, че количеството консумирана храна се определя от външни фактори. Например, храненето с вашите приятели в тежка категория може да увеличи приема на храна. Тази статия ще ви помогне да разберете как хормоните влияят на глада. С тази важна информация можете да отслабнете без скъпи хапчета и изтощителни диети. Вместо това можете да овладеете глада и да получите страхотна фигура, като създадете свой собствен начин на живот..
Как се регулира приема на храна
Чудя се защо има дни, когато искате да изпразите хладилника, но в други дни изобщо не чувствате глад? Размерът на стомаха ли е? Или стресиран? Може би във времето? Всичко започва от стомаха: контракциите на празен стомах ви напомнят, че е време да ядете. След това хормонът грелин се отделя в храносмилателния тракт. Грелин влияе върху количеството консумирана храна по два начина: чрез директно стимулиране на апетита и чрез задействане на производството на невротрансмитери от мозъка, които увеличават глада. Той засяга и лимбичната система, която е центърът за удоволствие на мозъка. Това е важен момент, защото освен физическия глад, от който тялото се нуждае, за да получи енергията, от която се нуждае, за да функционира, изпитвате психологически глад..
Научно казано, това е хедонистичен мотив за хранене. Жаждата за високо въглехидрати, мазни храни, независимо от това колко калории съдържат, се основава на механизма на удоволствие. На пръв поглед човек може да си помисли, че хедонистичният мотив е единственото препятствие за облекчаване и овладяване на глада. За съжаление, отделните хедонични и хомеостатични системи се преплитат и лесно се разрушават, особено чрез ограничаване на калории, претрениране или прием на нездравословна храна. Например, когато стомахът е празен, нивата на грелин се повишават, което ви напомня да ядете (хомеостатична система), но също така се отразява на мозъка, като събужда "хранителни спомени", които предизвикват желание за високо въглехидрати, мазни храни (хедонична система).
Интересното е, че научните доказателства сочат, че хората с наднормено тегло имат по-малко рецептори в лимбичната си система и са принудени да консумират повече храна при несъзнателен опит да стимулират рецепторите, за да се чувстват по-добре..
Инсулин и лептин
Други два влиятелни, но често неразбрани хормона на глада са лептин и инсулин. Тези две са много интересни. Инсулинът може както да стимулира, така и да потисне апетита, в зависимост от обстоятелствата. Когато нивата на инсулин се повишат в отговор на повишаване на концентрацията на кръвна захар, гладът намалява и приемът на храна се забавя. От друга страна, когато нивата на инсулин се повишават, докато кръвната захар намалява (това е ненормална ситуация), гладът се увеличава драстично. Този проблем се наблюдава при диабетици и тези, които консумират много преработени въглехидрати..
Когато консумирате рафинирани, бързо абсорбиращи се въглехидрати, кръвната ви захар се повишава бързо. Панкреасът реагира на това, като произвежда инсулин, често в излишък, за да компенсира високите нива на захар. Инсулинът съхранява кръвната захар като гликоген в мускулите или като мазнини. Това се случва много бързо, кръвната захар рязко пада, но все още има много инсулин в кръвта. Комбинацията от високи нива на инсулин и ниски нива на захар увеличава глада и въглехидратното желание, дори когато току-що сте яли! Алтернативно, при наличието на инсулинова резистентност, като при диабетици, нивата на инсулин са хронично повишени, което води до повишен апетит и желание за храна..
Хормонът лептин започва да се произвежда в мастната тъкан веднага щом нивата на инсулин спадат до нивата на гладно. Той пътува до мозъка и се свързва с рецепторите, за да намали глада и да засили метаболизма. Лептинът задейства каскада от потискащи апетита хормони и е от съществено значение за целия хормонален баланс. Мозъкът обаче може да устои на търсенето на лептин за намаляване на глада. Това най-често се случва при хора, които преяждат през нощта, тези, които се придържат към нисковъглехидратна диета за дълго време или които често ограничават приема на храна. Част от причините за разпространението на проблемите с лептина и инсулина е участието на тези хормони в силно регулирана каскада от химически пратеници - когато един е извън равновесие, другите са извън равновесие..
Следва списък на различните химикали, участващи в хормоналната каскада, която предизвиква глад..
№1. Невропептид Y (NPY) стимулира апетита и съхраняването на мазнини и увеличава броя на мастните клетки в организма. Стресът и скокът в нивата на кортизола увеличават NPY, което увеличава желанието за висококалорични храни с високо съдържание на калории..
№2. Орексин нарушава метаболизма, пречи на контрола на активността (предизвиквайки мързел) и стимулира апетита, дори когато сте пълни. Производството на орексин се задейства от храни с високо съдържание на въглехидрати.
Номер 3. Нивата на галанин се повишават с консумацията на алкохол и мазни храни, драстично увеличавайки апетита в засищащо състояние.
№ 4. Динорфинът намалява болката. Това е морфиноподобно вещество, което стимулира желанието за апетитни храни с високо съдържание на захар и мазнини. Той е основен предавател на хранене от стрес..
№ 5. Норепинефринът увеличава глада и въглехидратите, но не е непременно вреден, тъй като този хормон задейства термогенезата (допълнителен разход на енергия за изгаряне на повече калории).
№ 6. Агути или MCH включва апетит и желание за мазни храни.
Производството на всички тези химически пратеници е засилено в отговор на калорични дисбаланси (диета, калориен дефицит, претрениране и много други стресори). Това е резултат от еволюционната адаптация, тъй като храната често не е била налична през стресово време и производството на тези хормони е трябвало да мотивира нашите предци да търсят храна..
За щастие има и химически пратеници, които имат обратен ефект и изключват глада..
№1. POMC и MSH с лептин намаляват глада и намаляват желанието за храна.
№2. CCK и пептид YY се произвеждат в храносмилателния тракт в отговор на протеиновите храни, намалявайки глада и потискайки апетита.
Номер 3. Серотонинът е невротрансмитер с добро настроение, който повишава ситостта. Той е антагонист на норепинефрин, намалява нивото и продължителността на приема на храна и съответно броя на калориите.
№ 4. Глюкагонът се произвежда от панкреаса, за да предизвика краткотрайна ситост. Той е най-известният инсулинов антагонист, тъй като нивото му се повишава с намаляването на концентрацията на инсулин и превключва организма в режим на изгаряне на мазнини, вместо да го съхранява..
Сега, след като се справихме с хормоните на глада, ето няколко трика за създаване на подходяща метаболитна среда и намаляване на глада, както и за увеличаване на метаболизма ви..
Съвет номер 1. Увеличете инсулиновата си чувствителност, като ядете високопротеинови храни с ниско съдържание на въглехидрати предимно от цели храни като риба, месо, яйца, зеленчуци, плодове, ядки, семена и други полезни храни.
Съвет номер 2. Диета с ниско съдържание на въглехидрати не означава напълно премахване на въглехидратите. Включете сложни въглехидрати в диетата си (ежедневно или циклично), за да сигнализирате на хипоталамуса да презареди лептина, за да поддържа метаболитната хормонална каскада.
Съвет номер 3. Елиминирайте прости и рафинирани въглехидрати, които разрушават баланса на кръвната захар и инсулин и стимулират глада.
Съвет номер 4. Елиминирайте обработените храни, които са предназначени да стимулират мозъчния център за удоволствие и да предизвикат хедонична реакция.
Съвет номер 5. Комбинирайте храни с чувствителност към инсулин с храни с високо съдържание на въглехидрати: гответе със зехтин, оцет, подправки и лимон, за да подобрите баланса на инсулина и да подобрите вкуса.
Съвет номер 6. Изберете конкретна честота на хранене и се придържайте към нея. Каквато и да е честотата, която сте избрали - 2, 3 или 6 пъти на ден, трябва да структурирате храненията си: избягвайте случайни закуски, пропуснати ястия, избирайки нездравословни храни, когато сте гладни.
Съвет номер 7. Регулирайте нивата на стрес. Опитайте се да балансирате кривата на кортизола, за да избегнете желанието за храна и емоционалното преяждане.
Съвет номер 8. Консумирайте протеин през целия ден и спестявайте въглехидрати за вечеря.
Съвет номер 9. Вземете японския подход Hara Hachi Bu - пълен само с 80 процента.
Съвет номер 10. Не забравяйте за спорта! Силовите или интервални тренировки могат да подобрят чувствителността към инсулин и способността да издържат на стрес, като същевременно увеличават POMC, потискащ апетита.
Summerfield, Liane. Хранителни упражнения и поведение. 2015. Австралия: Брукс / Коул.
Уасинк, Брайън. Безсмислено хранене: защо ядем повече, отколкото мислим. 2006. Ню Йорк: Bantam-Dell.
Уасинк, Брайън. Тънък по дизайн. 2014. Ню Йорк: Уилям Мороу.
Медицина 2.0
Хормонът Орексин помага за контролиране на теглото
Често се питаме защо при постоянната употреба на едни и същи продукти някои хора бързо наддават на тегло, докато други успяват да го поддържат нормално. Изследователите са намерили обяснение на този факт - всичко е за хормон, наречен орексин.
Последните проучвания показват, че мишките с недостатъчно количество орексин в организма (произвеждани в мозъка) наддават повече на тегло, когато ядат същите храни с високо съдържание на мазнини като мишките, които не са имали недостиг на хормона.
Изкуственото увеличаване на количеството на този хормон според учените може да бъде един от начините, които ще помогнат на хората да отслабнат. Това обаче все още са предварителни данни. Хормонът помага за предотвратяване на наддаването на тегло, защото участва в производството на кафява мазнина в тялото, която изгаря калории, вместо да ги съхранява, както прави белите мазнини.
„Мишките без орексин са програмирани да бъдат с наднормено тегло завинаги. А с това се активира кафява мазнина и те изгарят повече калории “, казва ученият Devanjan Sikder, професор от изследователския институт в Санфорд Бърнам в езерото Нона, Флорида. Анализът му на извършената работа бе подробно описан в октомврийския брой на Cell Metabolism.
В проучването изследователите сравняват нормалните мишки с модифицирани, на които липсва орексин. С яденето на храни с високо съдържание на мазнини в продължение на шест седмици мишките с недостиг на орексин печелят 45 процента, докато нормалните мишки печелят само 15 процента. Тази тенденция за наддаване на тегло се наблюдава дори ако мишките, лишени от орексин в тялото, ядат по-малко от нормалните мишки..
Учените определят, че мишките с недостиг на орексин по някакъв начин използват по-малко енергия. Те откриха също, че след консумация на особено мазна храна, метаболизмът се повишава с 13,5 процента при нормални мишки, докато мишки, лишени от орексин, не го правят..
Изследователите събрали проби от кафява мазнина, задържана между раменните остриета от мишки и открили, че кафявата мазнина от гризачи с недостатъчен орексин е незряла в сравнение със същата мазнина от нормалните мишки. Например, експресията на гени в кафявата мазнина на нормалните мишки е увеличена, в мазнините на мишки с дефицит на орексин тя е значително намалена..
„Нашият анализ разкрива възможна причина, поради която някои хора са с наднормено тегло или затлъстяват, въпреки че изобщо не преяждат“, каза Сикдер..
Известно е, че дефицитът на орексин е налице при хора с нарколепсия (нарушение на нервната система, което се отнася до хиперсомния), а предишните проучвания потвърждават връзката между ниските нива на орексин и затлъстяването при хора.
Наблюдението на функцията на кафявата мазнина при хора с недостиг на орексин може да покаже дали работят по същия механизъм, както при мишките, отбелязват учените. В същото време те предупреждават, че изкуствено увеличаването на орексин в организма може да причини проблеми със съня у хората - безсъние..
Справяне с нарколепсията
wikiHow работи като wiki, което означава, че много от нашите статии са написани от множество автори. Авторите на доброволци работиха за редактиране и подобряване на тази статия, за да създадат тази статия..
Брой източници, използвани в тази статия: 6. В долната част на страницата ще намерите списък с тях.
Нарколепсията е хронично състояние, при което мозъкът има малък контрол върху съня и т.н. „Модели на събуждане“ (състояния, при които човек се събужда), поради което пациентът страда от постоянна сънливост и дори може да заспи неочаквано на бял ден, заспивайки за няколко секунди или дори минути. Очевидно е, че нарколепсията е вредна и дори опасна, защото заспиването по време на шофиране или работа с нещо потенциално опасно може да бъде изпълнено. Нарколепсията обаче не е изречение, с нея можете да се справите, за какво ще ви разкаже тази статия..
Орексин А - будност без сън
Днес пептиди
За Semax от „Есета по спортна фармакология“
Орексин А е пептиден невротрансмитер, способен да регулира възбудата, влияе върху безсънието и апетита. С други думи, той увеличава приема на храна и стимулира будността и разхода на енергия..
Американската агенция за напреднали научни проекти в областта на отбраната (DARPA) се интересува от този невропептид като средство за сънливост, което насърчава различни проекти, свързани с разширяването на физическите възможности на човека. Лабораторните тестове са показали ефикасност и няма видими странични ефекти. По време на опитите маймуните, страдащи от лишаване от сън, получават това лекарство (интраназално, в дозировка 1 µg / kg телесно тегло) и са в състояние да извършват когнитивни тестове на нивото на добре отпочинали животни. Орексин А, подобрявайки когнитивните възможности и мускулния тонус на сънните маймуни, не оказа никакъв ефект върху отпочиналите. Агенцията за напреднали научноизследователски проекти в областта на отбраната се интересува предимно от наркотик, който да стимулира войниците в бой. Но развитието също така може да улесни живота на хората с нарколепсия. Военните редовно използват амфетамини, за да стимулират пилотите на далечни разстояния. Не е безопасно - амфетамините имат много странични ефекти: пристрастяване, скокове на кръвното налягане, нервност. Преди това е разработен стимулант от ново поколение, модафинил, който замества амфетамините, а орексин А може да бъде друго подобно лекарство..
Също така, високите нива на орексин А в човешкото тяло са свързани с чувствата на щастие, докато ниските нива са свързани с тъгата. Тази констатация предполага, че повишаването на нивата на орексин А може да подобри настроението при хората, като по този начин е възможно бъдещо лечение на разстройства като депресия..
Въпреки цялата привлекателност на този пептид, наркоманиите не са толкова склонни да го рекламират към наркотик. Явно пазарът за тази посока не е толкова голям. В крайна сметка потенциалните потребители на лекарството са на първо място пациенти с нарколепсия, също хора, които работят на ротационна основа, камиони, а също така могат да бъдат студенти, които го приемат, за да се подготвят за изпити или за дълги нощни забавления. Освен това цената на този продукт ще бъде доста висока. Това се дължи на сложността на пептидния синтез, тъй като съдържа 33 аминокиселинни остатъка и 2 дисулфидни пръстена.
Вероятно с развитието на технологията за бюджетен синтез на пептиди и с правилната маркетингова програма орексин А може да се превърне в доста популярен продукт на пазара..
Аминокиселинна последователност на Orexin A: Pyroglu-Pro-Leu-Pro-Asp-Cys-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Cys-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala -Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu, цикличен (6-12), (7-14) - бис (дисулфид)
Орексинови рецептори: фармакология и терапевтичен потенциал (2012)
Annu Rev Pharmacol Toxicol. Авторски ръкопис; наличен в PMC 2012 Feb 10.
Публикувана в окончателно редактирана форма като:
Окончателната редактирана версия на издателя на тази статия е достъпна на адрес: Annu Rev Pharmacol Toxicol
Вижте други статии в PMC, които цитират публикувана статия.
абстрактен
Орексин-А и -В (известни също като хипокретин-1 и -2) са невропептиди, произведени в страничния хипоталамус, които допринасят за много аспекти на възбуждане чрез OX1 и OX2 рецепторите. Всъщност те са от съществено значение за нормалното събуждане, тъй като загубата на произвеждащи орексин неврони причинява нарколепсия при хора и гризачи. Това предизвика значителен интерес към развитието на малки молекулни или рецепторни антагонисти като нова терапия за лечение на безсъние. Орексиновите антагонисти, особено тези, които блокират OX2 или и двата OX1 и OX2 рецептора, ясно насърчават съня при животни и клиничните резултати са обнадеждаващи: няколко съединения са във фаза III изследвания. Тъй като орексиновата система насърчава главно възбудата, тези нови съединения вероятно подобряват безсънието, без да причиняват много от страничните ефекти, свързани с настоящите лекарства..
ВЪВЕДЕНИЕ
През 1998 г. две групи, които търсят нови сигнални молекули, независимо откриват орезиновите невропептиди и техните рецептори. Sakurai, Yanagisawa и колеги (1) нарекоха тези пептиди orexin-A и -B, тъй като първоначално се смяташе, че са благоприятни за хранене (терминът orexin идва от orexis, гръцката дума за апетит). Екипът, ръководен от Leche и Sutcliffe (2), кръсти пептидите хипокретин-1 и -2, защото те се произвеждат в хипоталамуса и имат някаква прилика с инкретиновото семейство на пептиди. През изминалото десетилетие стана ясно, че макар орексиновите пептиди да имат само незначителни ефекти върху храненето и апетита, ефектите им върху възбудата и съня са дълбоки. Всъщност нарколепсията, една от най-честите причини за сънливост, се причинява от загубата на неврони, произвеждащи ориксин, и това предизвика голям интерес към развитието на антазини на арезин като нов подход за насърчаване на съня и лечение на безсъние..
Почти всички хипнотици, използвани в клиниката, повишават сигнализирането на γ-аминомаслена киселина (GABA) или алфа-моноамини, но тези невротрансмитери влияят на множество мозъчни функции, което може да доведе до странични ефекти като нестабилна походка и объркване. За разлика от тях, очаква се, че антагонистите на Ордезин стимулират съня с по-малко странични ефекти, а последните големи клинични проучвания изглеждат обещаващи. В тази статия разглеждаме невробиологията на сигнализацията на орексин, последните предклинични и клинични проучвания с орексинови антагонисти и възможните приложения на тези съединения за лечение на безсъние и други разстройства..
ПРЕГЛЕД НА АЛАРМА ОРЕКСИН
Орексинови пептиди
Орексин-А и -В са получени от разцепването на препро-орексин (1, 2). Orexin-A се състои от 33 аминокиселини с два дисулфидни моста, докато orixin-B е линеен пептид от 28 аминокиселини, който вероятно образува две алфа-спирали (3). Всеки пептид се амидира в С-края и N-края на орексин-А също се циклизира с пироглутамилов остатък. Пептидите са опаковани в плътни ядрени везикули и най-вероятно се освобождават синаптично (2). Малко се знае за кинетиката на орексините, но изглежда орексин-А предизвиква по-дълготрайни поведенчески ефекти, вероятно поради посттранслационни модификации (1, 4). Орексиновите пептиди са силно запазени между хора и мишки, с идентични последователности на орексин-А и само две замествания на аминокиселини в орексин-В (1). Много други гръбначни животни, включително зебра, също произвеждат орексини, но при безгръбначните изглежда липсват пептиди, подобни на анексин.
Орексиновите пептиди се произвеждат от струпване на неврони в хипоталамуса, който заобикаля гръдния кош и се простира по целия хипоталамус. Човешкият мозък съдържа 50 000-80 000 получени неврони (например 5, 6) и тези клетки имат обширни проекции за много области на мозъка (7). Някои от най-тежките проекции се отнасят до ядрата, които регулират възбудата и мотивацията, включително норадренергични неврони в локуса на корулеуса, хистамин-ингиргични неврони в туберомамиларното ядро (TMN), серотонинергични неврони в рапното ядро и допаминергичните неврони във вентралната тегментация (VTA). Орексиновите неврони също инервират холинергични и нехолинергични неврони в основния преден мозък и пътуват директно до кората. Благодарение на тези проекции, орексиновата система е в състояние да координира активирането на много невронни системи, свързани с различни аспекти на възбуждане..
Орексиновите неврони също са добре позиционирани да реагират на различни невронни сигнали (8, 9). Те получават силен принос от области на мозъка, които посредничат в отговор на стрес и вегетативен тонус, като амигдалата и островния кортекс, както и от ядра, които регулират възнаграждението и мотивацията, като акаунтите и VTA. Информацията, свързана с циркадните ритми и времето на будността, може да повлияе на орексиновите неврони чрез дорсомедиалното хипоталамично ядро (DMH) (10). Чрез интегриране на информация от тези разнообразни материали орексиновите неврони могат по подходящ начин да насърчават възбудата при различни условия. Въпреки че все още не е доказано, неадекватното активиране на орексинови неврони през нощта може да допринесе за безсъние, тъй като хората с безсъние често проявяват признаци на хиперароматична, като повишена метаболитна скорост и симпатичен тон (11, 12).
Орексинови рецептори
Орексиновите пептиди се свързват селективно с OX1 и OX2 рецепторите (OX1R и OX2R, известни също като HCRTR1 и HCRTR2) (1). Това са рецептори, свързани с G протеин, които имат 7-трансмембранни домени и някакво сходство с други невропептидни рецептори. OX1R и OX2R са силно запазени при бозайници с 94% идентичност в аминокиселинните последователности между хора и плъхове (1).
OX1R свързва орексин-А с висок афинитет (IC50 20 nM в анализ на конкурентно свързване), но той има значително по-нисък афинитет към orexin-B (IC50 420 nM) (Фигура 2). Тази селективност за orexin-A е още по-очевидна при измерване на преходни калции в CHO клетки, трансфектирани с OX1R (EC50 30 пМ за орексин-А срещу 2500 нМ за орексин-В) (1). OX2R споделя 64% хомология на аминокиселината с OX1R, но е по-малко селективен, свързва както orexin-A, така и -B с висок афинитет (IC50 38 nM и 36 nM, съответно) (1). Въпреки че имат някакво структурно сходство с други невропептидни рецептори, нито OX1R, нито OX2R имат значителен афинитет към невропептид Y, секретин или подобни пептиди (1, 13).
OX1R и OX2R мРНК са широко експресирани в мозъка по начин, подобен на този в крайните нерви (14). Някои ядра, като локусът на корулеуса, експресират само OX1R мРНК, докато други, като TMN, експресират само OX2R мРНК. Много региони, като ядра на reg, VTA, амигдала и кора, произвеждат и двата рецептора, но дали OX1R и OX2R са известни от едни и същи неврони. Най-достоверните проучвания, сравняващи рецепторите на орексин, са разгледали разпределението на тРНК; проучвания, използващи имунооцветяване за откриване на протеини за онексин рецептор, трябва да се разглеждат с повишено внимание, тъй като много от настоящите антисеруми могат да предизвикат неспецифично оцветяване.
Повечето изследвания се фокусират върху мозъка, но малки количества орексини и техните рецептори могат да бъдат получени другаде. Тестисите съдържат умерени количества от тРНК на предрепорексин, но експресията на рецепторите изглежда ниска (1, 15). Orexin и OX2R mRNA са открити в кората на надбъбречната жлеза (15, 16). Невроните, произвеждащи орексин, също са описани в субмукозния и миенертен плексус на стомаха и тънките черва (17), но това твърдение е противоречиво, тъй като може да представлява орексиноподобен пептид, който кръстосано реагира с антисексина орексин (18). Тъй като експресията на орексиновия пептид извън мозъка изглежда ниска, анексиновете на анексин е малко вероятно да имат значителни периферни ефекти..
Механизми за сигнализиране на рецепторите на орексин
Многобройни проучвания показват, че орексините деполяризират невроните и повишават възбудимостта и скоростта на изпичане в продължение на много минути (19–22). Като цяло се смята, че OX1R се сдвоява с Gр, и OX2R могат да подават сигнал чрез Gр или Gаз/ Gо, но изглежда, че комуникационните механизми се различават по клетъчен тип и не са подробно изследвани в невроните (16, 23).
Острите ефекти на орексините се медиират от няколко йонни механизма. Някои неврони могат да станат по-възбудими чрез инхибиране на калиеви канали, включително GIRK канали (G, орално контролирани от протеин) 24). В допълнение, преобразуването на сигнала през орексинови рецептори може да доведе до бързо и продължително увеличаване на вътреклетъчния калций през калциевите канали с напрежение, през канали на потенциални преходни рецептори или от вътреклетъчни складове (1, 25–27). И накрая, активирането на натриево-калциевия обменник може да стимулира възбуждането на целевите неврони (28, 29). В допълнение към тези постсинаптични ефекти, орексините могат да действат пресинаптично върху нервните окончания, за да индуцират освобождаването на GABA или глутамат, като по този начин създават по-сложни ефекти върху низходящи неврони (21, 25). Сигнализацията на Orexin също може да доведе до дългосрочно повишаване на невронната възбудимост: при VTAs орксините увеличават количеството на N-метил-D-аспартата (NMDA) в клетъчната мембрана, което прави невроните по-чувствителни към дразнещите ефекти на глутамат за няколко часа (30, 31). Чрез тези механизми се смята, че орексините обикновено възбуждат неврони, които допринасят за много аспекти на възбудата..
Невроните, произвеждащи орепаин, също произвеждат глутамат, динорфин и, вероятно, други невропептиди, получени от препродинорфин (32, 33). Много по-малко се знае за ролята на тези ко-невротрансмитери или условията за тяхното освобождаване, но те могат да бъдат физиологично значими. Например, орексините възбуждат TMN невроните, а едновременното приложение на динорфин също намалява инхибиторните постсинаптични потенциали, синергично увеличава възбуждането на TMN невроните (34). Освен това, в сравнение с мишки, лишени от орезинови пептиди, мишките, лишени от оксинови неврони, имат по-силни тенденции към затлъстяване и нарушени модели на бърз сън (REM) 35, 36). По този начин, антагонистите на орексин могат да блокират ефектите на орексини, но ядрените невротрансмитери все още могат да имат физиологични ефекти.
ФУНКЦИИ НА ОРЕКСИНСКАТА СИСТЕМА
Орексини и контрол на съня и събуждането
Орексините имат някои от най-мощните поведенчески ефекти върху възбудата и съня (Фигура 1). Инжектирането на орексин-А или -В в мозъка на гризача значително увеличава будността в продължение на няколко часа, вероятно поради директно възбуждане на неврони в локуса на коерлеуса, TMN, ядрови разтвори, основен преден мозък и кора (4, 20, 37–40). Орексиновите неврони са физиологично активни по време на будност, особено будност с опорно-двигателна активност и след това мълчат по време на сън без REM или REM (41–43). Следователно, нивата на извънклетъчния орексин-А са високи по време на активно събуждане при плъхове и намаляват до около половината от техните пикови нива по време на сън (44). Подобна картина се наблюдава при маймуни с катерици; най-високите нива се проявяват в края на деня и остават високи, ако маймуната е будна през нощта (45). По този начин е възможно орексините да стимулират възбуждането през нормалния активен период както при гризачи, така и примати. При хората дневната промяна в нивата на цереброспиналната течност (CSF) на арексин изглежда много по-малка (46, 47), но това вероятно се дължи на факта, че CSF обикновено се събира от лумбалната област, далеч от основните места на освобождаване..
Необходимостта от орексини за регулиране на нормалното събуждане е очевидна при хората и мишките, лишени от сигнала за орексин. Хората с нарколепсия имат хронична, често силна сънливост, а тези с пълния фенотип на нарколепсията имат приблизително 90% загуба на неврони, произвеждащи орексин, в допълнение към значително намаляване на нивата на CSF на орексин-А (5, 33, 48, 49). Орексиновите пептидни нокаутни мускули също изглежда имат силна сънливост, с невъзможност да поддържат продължителни пристъпи на будност по време на активния си период (50, 51). Интересното е, че тези мишки имат почти нормално общо количество будност, но страничните им битки са много по-кратки от нормалните и бързо преминават от будност в сън (52). Плъхове и кучета с нарушена сигнализация на оперин също проявяват подобно поведение, като кратките пристъпи на будност са прекъснати от кратки периоди на сън (53, 54). Тези наблюдения дават категорични доказателства, че орезиновите пептиди са от съществено значение за нормалното поддържане и стабилизиране на будността..
В допълнение към хроничната сънливост през деня, нарколепсията предизвиква симптоми, които вероятно отразяват нарушената регулация на REM съня. REM сън обикновено се случва само по време на нормалния период на сън, но при хора и животни с нарколепсия REM сън може да възникне по всяко време на деня (Фигура 3) (36, 55, 56). Освен това най-вероятно нарколептиците развиват ярки хипнагогични халюцинации или сънна парализа за минута-две, докато те приспиват или се пробуждат, въпреки че тези симптоми могат да се появят при нормални хора, които са били лишени от сън. Най-поразителното е, че хората с нарколепсия често имат кратки епизоди на парализа, известна като катаплексия, предизвикана от силни положителни емоции като смях или слух. Леките епизоди могат да се проявят като едва доловима слабост на лицето или шията, която трае само няколко секунди, но при тежки епизоди човекът може да се срути до земята и да остане неподвижен, макар и напълно съзнателен, за една или две минути (57). Мишките и кучетата с генетично увредена сигнализация също имат резки епизоди на катаплексия в разгара на будността (50, 51, 54). Около половината от всички хора с нарколепсия нямат катаплексия и те често имат по-слабо изразени хипнагогични халюцинации и сънна парализа. Повечето от тези по-слабо засегнати индивиди имат нормални нива на CSF оксиферин, което показва, че те могат да имат по-малко обширна травма на невроните, произвеждащи орексин (49, 58). Необходими са по-подробни клинични проучвания, за да се определи дали антагонистите на арексина могат да предизвикат халюцинации, парализа или други признаци на нарушена регулация на съня на REM, тъй като острата блокада на сигналите за орексин може да има различни ефекти от тези в резултат на хронична загуба на ордецинови пептиди.
По-малко се знае за специфичните роли на OX1R и OX2R в управлението на възбудата и съня. Генетичното изтриване на OX1R при мишки няма очевиден ефект върху будността и съня (59), но нарушаването на OX2R предизвиква умерена сънливост без катаплексия (60). Мишките, лишени от двата рецептора, имат силна сънливост, подобна на тази, наблюдавана при нокаутните мишки с орексин пептид, и те също проявяват катаплексия (61). Смята се, че тези наблюдения показват, че лекарствата, които блокират OX2R, трябва да бъдат умерено ефективни за насърчаване на съня, докато лекарствата, които блокират и OX1R, и OX2R, трябва да бъдат много ефективни..
Орексини и контрол на апетита, възнаграждение и други поведения
Както подсказва името им, смята се, че орексиновите пептиди също играят роля за потискане на апетита. Когато се прилага по време на лекия период, орексините увеличават приема на храна при плъхове, въпреки че отговорът е много по-малък от този на класическите стимулиращи апетита пептиди като невропептид Y (1, 62). Въпреки това, когато орексин-А се прилага през тъмния период, когато обикновено се консумира от плъхове, той не увеличава приема на храна, което показва, че повишеното хранене по време на лекия период може да бъде резултат от повишена възбуда (63). Орексиновите неврони обаче реагират ясно на сигнали за апетит: няколко проучвания показват, че 1-2 дни на гладно активират орексинови неврони и приблизително удвояват пре-орксиновата иРНК (1, 64). Отчасти тези сигнали за апетит могат да бъдат медиирани от нервни входове от аркуатните и вентромедиалните ядра на хипоталамуса (8, 9). В допълнение, орексиновите неврони реагират директно на метаболитни сигнали: стимулират се от грелин или ниска глюкоза (показва глад) и се инхибират от лептин (индикатор за достатъчно запаси на енергия) (65–67). Когато са лишени от храна за повече от 12 часа, мишките имат много повече будност и локомоторна активност, което може да е отговор на глада, който подтиква да се хранят. Въпреки това, мишките, лишени от неврони на орексин, показват много по-малки реакции, когато храната е лишена, което предполага, че сигналите, свързани с глада, действат чрез орексинови неврони, за да стимулират възбудата, храненето и друго адаптивно поведение (66).
Възбудата в отговор на глад може да е част от много по-широка роля на орексиновата система при реагиране на значителни и потенциално полезни стимули. VTA допаминергичните неврони силно инервират невроните на акумулановите ядра и този мезолимбичен път играе централна роля в повечето наркомании. Този път също може да допринесе за хедоничните и мотивиращи аспекти на ежедневните стимули като храна и сексуално поведение. Орексиновите неврони се активират чрез награди като храна или морфин (64, 68), а орексините директно възбуждат VTA невроните и ядрените ядра чрез OX1R и OX2R (69, 70). Орексините също правят VTA невроните по-възбуждащи, като увеличават експресията на NMDA рецептори на клетъчната повърхност в продължение на много часове (30, 31). Тази форма на дългосрочно потенциране може да бъде в основата на локомоторната сенсибилизация, наблюдавана при плъхове, които са били многократно лекувани с кокаин, тъй като и двата отговора могат да бъдат блокирани чрез предварително третиране с OX1R антагонист (30, 71). По този начин орексините могат остро и хронично да повишат активността по пътищата, които мотивират животните да търсят лекарства, храна или други награди..
Орексиновите неврони могат също да насърчават поведенчески и автономни отговори на някои форми на стрес (72). Напрегнатите стимули като стъпалата активират невроните на орексин, най-вероятно чрез кортикотропин-освобождаващ фактор (73). Когато се сблъскват със стреса на нарушителната мишка в клетката си, мускулните удари на ностеиновия пептид имат по-малко повишаване на кръвното налягане и локомоция в сравнение с мишки от див тип (WT) 74). В допълнение, anxoxant OX1R / OX2R намалява автономните отговори на различни стресови фактори, особено тези, които изискват високо ниво на бдителност (75). Въпреки това има малко доказателства, че антагонистите на орексин намаляват тревожността и остава открит въпросът дали орексините регулират реакцията на стрес, независимо от ефекта им върху възбудата..
Орексиновите пептиди също влияят на автономния контрол и метаболизма. Орексините директно възбуждат невроните, които регулират автономния тонус (76, 77), а орексините повишават кръвното налягане, сърдечната честота, симпатичния тонус и плазмения норадреналин (78). При нормални условия, орексините вероятно имат малък ефект върху основния автономен тонус и метаболизма, тъй като мишките с чернодробен пептиден нокаут имат малко по-ниско кръвно налягане, а мишките, лишени от орезинови неврони, имат по-ниски енергийни разходи през периода на почивка умерено затлъстели (35, 79, 80). Всъщност много хора с нарколепсия са с наднормено тегло, въпреки че ядат по-малко от обикновено (81, 82). Това може да се дължи на по-ниска метаболитна скорост или евентуално по-малко физическа активност, тъй като мускулните мишки с пептид норексин имат значително по-малко двигателна активност от нормалните (51, 83).
Смята се, че тези поведенчески и физиологични ефекти предполагат, че орезиновите невропептиди координират много аспекти на възбуждането. Орексините насърчават и стабилизират будността, потискат и регулират REM съня и повишават локомоцията и симпатичния тонус. Системата орексин е по-вероятно да участва в периода на бодърстване и може да бъде особено активна в управлението на вътрешни сигнали като напрежение или външни сигнали, като например възможността за възнаграждение. Тези наблюдения, съчетани с ограниченията на съвременните терапии, са основната обосновка за развитието на антагонисти на орексин като нов и селективен подход за намаляване на тревожността и подобряване на безсънието..
БЕЗСЪНИЕ
Безсъние Преглед
Безсънието е често срещан клиничен проблем, който има голямо влияние върху хората и обществото. Хората с безсъние често имат трудности със започването или поддържането на съня, а дневните последици включват умора, невнимание и затруднения с училище или работа. Повечето хора изпитват временно безсъние, свързано със стрес, заболяване или промени в графика, но 10-20% от хората имат хронично безсъние, което означава постоянен проблем със съня повече от 3 нощи всяка седмица (84, 85). Хората с безсъние често изпитват умора през деня, ниско настроение и влошаване на качеството на живот в същата степен като хората със сърдечна недостатъчност или депресия (86). Хората с безсъние също имат по-ниска производителност, по-висок процент на загуба на работа и повишен риск от депресия или злоупотреба с вещества (87, 88). През 1995 г. преките разходи, свързани с безсънието в Съединените щати, бяха оценени на 14 милиарда долара годишно, като 2 милиарда са изразходвани за наркотици ($ XNUMX) 89), а сега разходите със сигурност са много по-високи..
Безсънието е разстройство, при което индивидът е предразположен към нарушаване на съня и много фактори могат да влошат съня (90). Безсънието е по-често при жени и възрастни хора и е често срещано сред хора с депресия, тревожност, деменция, злоупотреба с наркотици и други състояния на психичното здраве. Неправилно поведение като нередовен живот, употребата на кофеин и алкохолна зависимост често допринасят. Безсънието се проявява и с нарушения на нарушенията на съня като болка, сънна апнея, синдром на неспокойните крака и нарушения на циркадния ритъм, при които вътрешният часовник на тялото не е синхронизиран с желаното време за сън. Понякога безсънието няма очевидна медицинска или психиатрична причина и се счита за първично безсъние. По този начин много клиницисти първоначално се фокусират върху лечението на депресия, контрапродуктивното поведение на пациента или други утежняващи фактори (91), но тези подходи понякога са недостатъчни или непрактични и много пациенти се възползват от лекарства, предизвикващи съня..
Съвременни лечения за безсъние
Лекарите често лекуват безсънието с агонисти на бензодиазепиновите рецептори (BzRA), които са положителни алостерични модулатори на GABAА което широко инхибира активността на невроните. Небензодиазепините (например, золпидем, залеплон) се различават по структура от традиционните бензодиазепини (напр. Лоразепам, диазепам) и някои преференциално свързват α1 GABA субединициА рецептор. Как насърчават съня не е известно, но те могат да засилят GABAergic инхибирането на стимулиращите възбуждането неврони и в световен мащаб да намалят кортикалната активност. BzRAs често ускоряват началото на съня, намаляват събужданията в съня и могат да увеличат общия сън. Няколко проучвания също демонстрират подобрения в дневната бдителност и благополучие (92). Приемът на BzRAs е рядък и две проучвания на небензодиазепини показват добра ефикасност до 6 месеца (92, 93).
Седативните антидепресанти като тразодон, амитриптилин и доксепин също са популярни за лечение на безсъние, може би защото могат да подобрят основната депресия и е по-малко вероятно да предизвикат толерантност и зависимост. Как тези лекарства насърчават съня не е напълно разбран, но те могат да го направят, като блокират ефектите на стимулиращи развитието невротрансмитери като серотонин, хистамин, норепинефрин и ацетилхолин. Въпреки че антидепресантите са сред най-популярните хапчета за сън, има малко клинични изследвания за тяхната ефективност и безопасност при безсъние (94).
Много други лекарства се използват за лечение на безсъние. Мелатонинът и агонистът на мелатониновия агонист са умерено ефективни за подобряване на съня и имат няколко нежелани реакции, различни от случайно главоболие (95). Рамелтеон не е толкова широко предписан, както се предлага, може би защото подобренията на съня са скромни и пациентите имат малко познания за седацията, предлагана от BzRA. Антипсихотиците като оланзапин могат да бъдат много успокоителни, но те имат сравнително висока степен на странични ефекти. Антихистаминовият дифенхидрамин е популярен със средствата за сън без рецепта, но както при антидепресантите, малко проучвания разглеждат клиничната ефикасност и безопасност на това и други по-стари лекарства.
Ограничения на настоящите хипнотици
Повечето от лекарствата, използвани за лечение на безсъние, променят невротрансмисията в широко действащите GABA, моноаминергичните и холинергичните системи, така че фактът, че тези лекарства могат да доведат до различни неблагоприятни ефекти, не е изненадващ (таблица 1). GABA е основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка и засяга почти всяка поведенческа система, включително тези, които управляват познанието, походката, баланса и настроението. BzRAs обикновено се понасят добре, но седацията и умствената мъгливост сутрин могат да бъдат досадни, особено при дългодействащи агенти. Понякога пациентите могат да имат амнезия за събития по време на дозиране, а рядко BzRA може да доведе до сънливост и подобно поведение. След спиране на BzRA може да се наблюдава възстановяване на безсънието за една или две нощи, предимно с лекарства с кратко действие. Респираторната депресия не е често срещан проблем при нормални дози, но тези успокоителни могат да влошат сънната апнея. При възрастни възрастни падания, наранявания и объркване са по-чести както с BzRA, така и с антидепресанти (96,97). Зависимостта и злоупотребата с BzRA може да предизвика безпокойство, особено при пациенти с анамнеза за злоупотреба с вещества (98, 99).
Някои лекари смятат антидепресантите за по-безопасни от BzRA, но като цяло страничните ефекти са по-чести при първите. Както при BzRA, страничните ефекти могат да включват дневно успокояване и объркване. Антидепресантите с антихолинергични свойства могат да предизвикат сухота в устата или задържане на урина, а тези, които блокират норадренергичната сигнализация, понякога причиняват ортостатична хипотония. Наддаването на тегло и аритмиите също са обезпокоителни. Антипсихотичните лекарства могат да причинят хипотония, увеличаване на теглото и екстрапирамидни реакции, докато антихистамините могат да причинят дълготрайно успокояване, нарушено когнитивно поведение и увеличаване на теглото.
Тъй като орексиновата система основно насърчава възбудата, орексиновите антагонисти имат потенциал за селективно насърчаване на съня и причиняват по-малко странични ефекти. Зависимостта и злоупотребата трябва да бъдат по-малко опасни, тъй като проучванията върху животни са показали, че антагонистите на andemines реално намаляват употребата на наркотици (69, 100-102). Дисбалансът и паденията не трябва да са проблем, тъй като няма доказателства, че орексиновата система влияе директно върху баланса или походката. Последиците от предозиране не трябва да са твърде важни, тъй като антагонистите на остеоксина не трябва да намаляват значително дишането или да влияят на кръвното налягане. Потенциалните странични ефекти на орексиновите антагонисти, включително REM дезинхибиране на съня, са разгледани по-долу, но като цяло много изследователи очакват тези лекарства да стимулират съня без много от страничните ефекти, свързани с настоящите лекарства. Освен това, тъй като антагонистите на орексин имат нов механизъм на действие, те имат потенциала да подобрят безсънието при пациенти, които са установили, че други средства са неефективни. Настоящите клинични изпитвания трябва по-добре да определят ползите и ограниченията на антагонистите на рецепторите за остеоксин.
ФАРМАКОЛОГИЯ НА ОРЕКСИННИ АНТАГОНИСТИ
Няколко групи бързо се развиват и характеризират антагонисти на малката молекула орексин (за прегледите вижте Реф. 103-106). Много от тези съединения силно увеличават съня при гризачи и кучета, а OX1R / OX2R антагонистите алморексант и MK-4305 насърчават съня при хората (107, 107a).
Предклинична фармакология
Веднага след откриването на орексини, GlaxoSmithKline (GSK) започва да развива антагонисти, включително редица хетероциклични карбамидни съединения (108-110). Сред тях, OX1R антагонистът SB-334867 е широко проучен, тъй като има благоприятна предклинична фармакокинетика и е лесно достъпен (Таблица 2). Афинитетът му към OX1R в XXUMXR е по-висок, отколкото при OX50R, но някои in vivo проучвания, използващи високи дози, трябва да се разглеждат с повишено внимание, тъй като тези дози могат да блокират и двата рецептора. В допълнение, GSK е описал други селективни антагонисти, включително SB-2 и SB-408124, които имат
410,220-кратна селективност за човешки OX50R в анализи за свързване и SB-1, която е> 674,042-кратно селективна (108, 109, 111, 112). През 2009 г. GSK обяви, че SB-649868, двоен OX1R / OX2R антагонист, насърчава REM и не-REM съня при плъхове и пазари (113). Не са публикувани задълбочени предклинични фармакологични данни за тази молекула, но SB-649868 влезе във фаза II на клинични изпитвания (114).
През 2007 г. Actelion публикува подробно описание на антропогенен андрогенант (ACT-078573), мощен двоен орксинов антагонист, с IC50 13 nM и 8 nM стойности в клетъчни анализи за човешки OX1R и OX2R, съответно (103, 107). Almorexant изглежда е конкурентен OX1R антагонист и неконкурентен OX2R антагонист (115). Той е силно селективен с малък афинитет към над 90 други потенциални цели; това е
99% протеин, свързан с плъх и човек; има ниска до умерена орална бионаличност при плъхове (8-34%) и кучета (18-49%); и прониква добре в мозъка. Almorexant има добра абсорбция при кучета (TMax = 0,5-2 h) с период на полуразпад от 8-9 h. Перорално приложение на алморексант при плъхове с дозозависим повишен не-REM и REM сън, когато се прилага по време на активния период, без загуба на ефикасност през нощта на лечение 5 (107, 116). За разлика от тях, плъховете, лекувани със золпидем, имат повече не-REM сън, но по-малко REM сън и развит толеранс за няколко вечери на дозиране (107). Въпреки това, когато алморексантът е бил прилаган по време на периода на покой, той е имал по-малък ефект върху съня, което предполага, че лекарството е най-ефективно, когато звукът и възбудата на орезин са високи (107, 117) (но също вижте ref. 112). Ефектите на алморексанта върху вегетативния тон са сравнително малки; при плъховете, които могат да бъдат тествани, той намалява сърдечната честота и кръвното налягане, но има малък ефект върху периодите на покой (75). При кучетата тази намалена опорно-двигателна активност, без да влияе значително на телесната температура, кръвното налягане или сърдечната честота (107). Поради тази благоприятна фармакология и силните ефекти на съня при животни, Actelion след това проведе клинични проучвания на алморексанта, които са описани по-долу..
Merck е разработила редица антагонисти на рецептори на орексин в няколко различни структурни класа (104, 105, 118, 119). DORA-1 е мощен антагонист на двоен арексинов рецептор от серията пролин-бис-амид (120). Той има благоприятни фармакологични свойства при животни, има висок афинитет към OX1R и OX2R, има добро проникване в мозъка и умерено бионаличен при плъхове. In vivo, DORA-1 блокира индуцираното от орексин увеличение на локомоцията и зависи от дозата насърчава съня при плъхове (121). Друг перорално бионаличен антагонист на андецинен рецептор, DORA-5, се получава от N-заместени 1,4-диазепанови скелета (118, 122). Това съединение е мощно в клетъчни анализи и антагонизира предизвикано от оксан-А-индуцирано изстрелване на неврони в дорзални неврони на рапица. DORA-5 също намалява локомоторната активност при плъхове и ефективно намалява активното събуждане, като същевременно увеличава REM и не-REM съня (122). MK-4305 е мощен и селективен антагонист на двойния орксинов рецептор от диазепановата серия, проявяващ наномоларен антагонизъм в клетъчни анализи (OX1R IC50 = 50 пМ, OX2R IC50 = 56 пМ) и> 6000-кратна селективност спрямо панел от рецептори и ензими 170. Това съединение е орално бионалично, има добро проникване в мозъка и демонстрира наличието на остеоксинов рецептор в мозъка на плъховете. При проучвания за сън на гризачи, MK-4305 зависи от дозата, намалява активното събуждане и повишава REM и не-REM съня, когато се прилага перорално при 10, 30 и 100 mg kg-1. Подкрепен от тези обнадеждаващи предклинични резултати, MK-4305 премина в клинично развитие (123).
Hoffmann-La Roche е разработил мощен OX2R антагонист, известен като EMPA, който проявява> 900-кратна селективност при свързване с OX2R над OX1R (124). Това съединение намалява спонтанната локомоция и блокира увеличаването на локомоцията, индуцирано от фрагмента орексин-В, но неговите стимулиращи съня ефекти не са изяснени..
Изследователи от Johnson & Johnson са описали мощни заместени 4-фенил- [1,3] диоксани с> 800-кратна селективност за OX2R антагониста (125). Наскоро тази група съобщи, че JNJ-10397049 (антагонист на OX2R) и алморексант значително увеличават REM и не-REM съня и намаляват активния отпечатък (112). За разлика от него, антагонистът на OX1R SB-408124 не повлиява значително съня при плъхове, подкрепяйки общото наблюдение, че стимулиращите ефекти на възбуждането се опосредстват главно от OX2R или комбинация от OX1R и OX2R.
Други компании са идентифицирали антагонисти на орексин, но наличните данни са ограничени главно до in vitro ефективността (вижте Препратки 105 и 106 за прегледи). Изследователският институт на Banju Tsukuba описа серия от тетрахидроизохинолинаминови съединения с 45-250 кратна селективност за OX2R над OX1R с добра разтворимост и селективност спрямо панел от 50 рецептори и ензими (126). Sanofi-Aventis е подал патенти за няколко антагонисти с 20 до 600 кратна селективност за OX1R, както и по-балансирани антагонисти с 5-20-кратна селективност за OX1R над OX2R. Biovitrum съобщава съединения с потенциал от 30 пМ до 2 тМ за OX1R.
Клинична фармакология
Антагонистите на рецептори за андецин не са представени за регулаторно одобрение, но Actelion, GlaxoSmithKline и Merck съобщават за активно клинично развитие на антагонисти на рецептор Ordekin за безсъние.
Actelion представи окуражаващи данни от фаза I за ефектите, свързани със съня на алморексант през 2007 г. (107). При здрави млади възраст алморексантът се понася добре до 1000 mg без сериозни странични ефекти (107). Съединението показва бърза абсорбция (ТMax = 1,0 до 2,3 часа) и пропорционално увеличение на експозицията въз основа на измерванията на AUC в плазмата при дози от 100 до 1000 mg. Almorexant има кинетика на бифазно елиминиране с полуживот от 6,1 до 19,0 часа. Дози от 200 до 1000 mg значително намаляват латентността, за да предизвикат не-REM сън, повишен сън и повишени субективни чувства на сънливост (107).
Във фаза II двойно-сляпо проучване на 147 пациенти с първично безсъние, 200 или 400 mg алморексант, даден непосредствено преди периода на сън, е зависим от дозата, с повишаване на ефективността на съня от изходна стойност от 75% до
85% от нощта (127). Същите дози също имат тенденция да подобряват съня, предизвикан след сън, след 35-55 минути и намаляват латентността до постоянен сън. Субективните впечатления от латентността на съня и количеството на съня също тенденциозно се подобряват. Както се очакваше, латентността за влизане в REM сън беше леко намалена и количеството REM сън беше леко увеличено. От 2008 г. Actelion провежда изпитвания фаза III със 100 mg и 200 mg алморексант.
GlaxoSmithKline съобщава, че техният OX1R / OX2R антагонист SB-649868 зависимо от дозата повишава съня с 10 и 30 mg при модел на безсъние, при който сънят на здрави доброволци е нарушен от шум (113). Изглежда, че това съединение няма остатъчно утринно спокойствие. Проучвания на пациенти с безсъние показват, че SB-649868 намалява латентността преди продължителен сън и след сън след началото на съня и увеличава общото време за сън (114). Поради неописана предклинична токсичност, развитието на SB-649868 е спряно в края на 2007 г., но понастоящем е в списъка на етап II (128). GSK си партнира с Actelion през 2008 г., за да разработи алморексант при безсъние.
MK-4305 е OX1R / OX2R антагонист, разработен от Merck за лечение на безсъние. Това съединение има благоприятни фармакокинетични свойства и добра предклинична ефективност (123). През 2009 г. Merck проведе проучвания на фаза II с MK-4305 при пациенти с безсъние, а през 2010 г. те обявиха, че MK-4305 е навлязъл в етап на развитие III.
Тези подобрения в започването и поддържането на съня от орексинови антагонисти осигуряват важна подкрепа за развитието на антагонисти на орексин като ново лечение на безсъние. Няколко независимо разработени съединения показват сходни ефекти с увеличаване на не-REM и REM съня, които са различни от тези, наблюдавани при конвенционалните хипнотици..
Потенциални странични ефекти
Към днешна дата има малко информация за неблагоприятните ефекти на орексиновите антагонисти, но въз основа на наличните данни и прогнозираните ефекти от блокадата на орексин може да се предположи, че антагонистите на орексин ще имат по-добър профил на странични ефекти от много налични в момента хипнотици (Таблица 1). Орексиновите антагонисти може да имат свой уникален набор от проблеми и са необходими повече клинични доказателства. Въпреки това, за разлика от BzRA, те трябва да имат малък потенциал за злоупотреба или нестабилна походка и за разлика от успокоителните антидепресанти е малко вероятно да причинят автономни странични ефекти като ортостаза..
Сутрешната или следобедна сънливост може да бъде проблем с лекарства, които продължават да блокират сигнала на оксан при събуждане. Може би тази сънливост ще се различава от това как се представя с BzRA, защото хората с нарколепсия често изпитват безпокойство при събуждане и след това сънливи по-късно през деня. По този начин в клиничните изпитвания ще бъде важно да се следи сънливостта през целия ден, а не само сутрин..
За разлика от други хипнотици, орексиновите антагонисти могат да причинят известна REM нарушение на съня, както се случва при нарколепсия. Хипногагични халюцинации и парализа на съня могат да се появят рано в съня или при събуждане, въпреки че те не са съобщавани. По принцип тези симптоми са смущаващи, но преходни и трябва да се овладеят с образование на пациента и намаляване на дозата. Потенциалът за катаплексия предизвиква голяма тревога, тъй като внезапният спад може да доведе до нараняване, но хората с нарколепсия рядко имат катаплексия по време на сън, а катараклемията не се наблюдава с алморексент при плъхове, кучета и хора, въпреки високите нива на блокада на рецепторите (107). Тези проучвания обаче може би са пренебрегнали тенденцията към катаплексия, тъй като обикновено тя се предизвиква от силни положителни емоции (например смях на голяма шега) и е трудна за откриване в лабораторията (57, 129). В допълнение, животните и субектите са оставени да спят в повечето проучвания, което може да маскира всяка склонност към катаплексия. Катаплексията може да предизвика безпокойство само при необичайни обстоятелства, които са несъвместими с планираната клинична употреба, например, ако пациентът е буден и общува след приема на голяма доза орексинов антагонист.
Като се има предвид, че орексините насърчават будността и потискат REM съня, може да изглежда странно и изненадващо, че някои хора с нарколепсия могат да имат умерено фрагментиран сън, сънливост по време на сън без REM и движение по време на REM сън, известно като разстройство на поведението на съня REM (REM) 130). Тези симптоми вероятно се дължат на хроничен дефицит на орксин или увреждане на неврони, различни от тези, които произвеждат орексини. Тъй като тези симптоми са трудни за обяснение при съвременните модели, е трудно да се предвиди дали те могат да се появят при антагонисти на орексин. Въпреки това, при кучетата алморексантът увеличава потрепването на дисталните крайници по време на сън (107) и клиничните проучвания трябва да наблюдават движението или други нарушения на съня..
Орексиновата сигнализация изглежда повишава активността в мезолимбичните пътища, които регулират възнаграждението и мотивацията, а намалената активност в тази система може да влоши настроението или мотивацията. Хората с нарколепсия могат да имат по-голяма честота на депресия (131), въпреки че не е известно дали това е пряко следствие от нарушена сигнализация на орексин или отговор на предизвикателство за хронично заболяване. Алтернативно, по-добрият сън при пациенти с депресия може да подобри настроението. Тъй като много пациенти с безсъние имат депресия, клиницистите трябва да следят за промени в настроението.
BzRAs може да потисне дишането и да влоши обструктивната сънна апнея или тежко белодробно заболяване, а предозирането може да бъде фатално, особено когато се използва в комбинация с алкохол или други успокоителни. Тъй като мускулните мишки с норексин имат сравнително нормална базална вентилация (132), е малко вероятно антагонистите на андемините да намалят значително дихателното шофиране. Те обаче могат да намалят отговора на хиперкарбията. Високи нива на СО2 увеличават дихателната честота и приливния обем, а антагонистите на andemines могат да притъпят този отговор, особено докато са будни (132, 133). По този начин може да бъде разумно да се оценят внимателно антагонистите на орексин при пациенти с хиперкарбия, като тези с тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) или слабост на дихателните мускули..
Дали орексинът влияе на апетита или метаболизма при хората, остава неясно, но хората и мишките с нарколепсия са склонни да са с леко наднормено тегло, въпреки че явно се хранят по-малко от обикновено (35. 80, 81). По този начин дефицитът на орексин може да намали метаболитната скорост, а антагонистите на андемина могат да насърчат умерено наддаване на тегло при хронично приложение. На практика, антагонистите на орексин ще се предписват главно през нощта, а нормалната сигнализация през деня трябва да компенсира всяко намаляване на метаболизма или глад през нощта..
BzRAs и седативни антидепресанти могат да причинят нестабилна походка, виене на свят и падане, но е малко вероятно те да са от значение за антагонистите на orexin, тъй като ядрените мозъци и вестибуларните ядра по същество са лишени от влакна или рецептори (или) 7, 14). Orexin нокаутирани мишки работят с нормална скорост (51, 83) и плъхове, третирани с EMPA или алкален баланс на въртящ прът (124, 134). Експерименталните проучвания на алморексанти при хора показват само леко увеличение на телесното състояние 1-3 часа след дозирането (135), така че е малко вероятно антагонистите на андемините значително да повишат риска от падане..
Орексиновите антагонисти вероятно трябва да се избягват при пациенти с нарколепсия, защото те могат да влошат някои от симптомите на пациента. Тези съединения могат също да имат по-висок риск от развитие на нарколептични ефекти през деня при други нарушения, които увреждат невроните, произвеждащи орексин, като болестта на Паркинсон и тежкото травматично увреждане на мозъка (136-138). Следователно, при тези пациенти клиницистите могат да обмислят започване на лечение с ниски дози..
Някои изследователи поставят под въпрос дали има стойност в производството на поведенчески ефекти, подобни на нарколепсията (139), но като цяло изглежда, че антагонистите на орексин трябва да предизвикат съня с по-малко и по-малко вредни странични ефекти от много съвременни хипнотици. Продължаващите клинични изпитвания проследяват внимателно всички симптоми, свързани с нарушената регулация на съня на REM, а също така е важно да се следи за фрагментиран сън, движение по време на сън и понижено настроение. Дневната седация не трябва да предизвиква много притеснения за полезните кинетични съединения, които осигуряват нормална сигнализация през целия ден.
БЪДЕЩИ РАЗВИТИЯ
Кои пациенти с безсъние могат да се възползват най-много от антагониста на орексин? Не знаем доказателства, че хората с безсъние имат ненормално висок орксинов тон (49), но в повечето случаи всяко понижаване на сигнала за орексин трябва да улесни заспиването и връщането в сън. Тези лекарства могат да бъдат особено ефективни при облекчаващи лекарства или при хора със струйно забавяне, които се опитват да спят по време на биологично активния си период, когато нивата на орксин са високи. Те могат да бъдат полезни и при много пациенти с безсъние, които имат висок симпатичен тон (11), тъй като висок симпатичен тон забавя началото на съня (140) и симпатиковата активация могат да насърчат възбудата чрез изстрелване на орексинови неврони. Специално за възрастните хора BzRA може да причини дисбаланс и объркване (141), така че орексиновите антагонисти могат да бъдат добър избор за някои пациенти в напреднала възраст, тъй като е по-малко вероятно да причинят тези странични ефекти. От друга страна, лекарствата, които блокират сигнализирането, могат да бъдат по-малко ефективни при хора с тревожност или свързано с болка безсъние; няма доказателства, че антагонистите на орексин намаляват тревожността или повишават сетивните прагове като бензодиазепините.
Орексиновите антагонисти могат също да предложат нов подход за лечение на злоупотреба с вещества и хранителни разстройства, като булимия и хранене през нощта, защото те могат да намалят активността в мезолимбичната система за възнаграждение. При плъхове самоорганизацията на кокаин, алкохол или никотин се намалява от OX1R антагониста SB-334867 (100-102). Предпочитанието на кондиционираното място (преход към мястото на приложение на лекарството) пред морфина е значително намалено при мишки, при които липсват орексинови неврони, и при мишки, лекувани с SB-334867 (69). Скорошната работа също предполага, че SB-334867 намалява работната мотивация за възнаграждение, стимулирайки стимули като кокаин или мазнини с високо съдържание на мазнини (142). Орексиновите антагонисти могат също да помогнат при отнемане на лекарства и поддържане на симптомите на абстиненция, тъй като симптомите на отнемане на морфин са намалени при лекувани с SB-334867 и мишки, 143, 144). При животни, при които спирането на лекарството е спряно, възстановяването на лекарството чрез стрес или други симптоми се намалява от антагониста на OX1R (68, 145). SB-334867 също намалява редовното приемане на храна и богати на мазнини плъхове, като е възможно да блокира същите пътища (146, 147). Той може също да увеличи ситостта и дори да насърчи загубата на тегло при гризачи (148). Ако OX1R играе подобна роля при хората, тогава селективен OX1R антагонист може да намали желанието за лекарства или храни без прекомерно успокояване.
Обратно, развитието на агонисти на орексин може да бъде много полезно за хора с дневна сънливост, особено за тези с нарколепсия. Развитието на малкия молекулен агонист орексин може да бъде предизвикателно, но е възможно да се създадат алостерични модулатори, които селективно усилват сигнала за остеоксин. Ако OX2R допринесе малко за мезолимбичната активност, тогава съединение, което селективно усилва OX2R сигнализацията, може да насърчи будността с малък потенциал за пристрастяване.
Откриването на орексиновата система даде много информация за невробиологията на възбудата и съня, а последните проучвания на антагонисти на орексин при животни и хора са обнадеждаващи. В следващите няколко години очакваме да научим много повече за ефективността на тези съединения, тяхната безопасност и кои пациенти с безсъние ще имат най-голяма полза..
Благодарности
Този преглед беше подкрепен от Националните институти по здравеопазването NS055367 и HL095491. Авторите оценяват обмислените коментари на Т. Мочизуки, Дж. К. Уолш и Дж. Дж. Ренгер по текста.
Терминологичен речник
- TMN
- ядро туберомалмия
- VTA
- коремен тегментален регион
- DMH
- дорсомедиално ядро на хипоталамуса
- GIRK канал
- G контролиран от протеин в прав изправител
- NMDA
- N-метил-D-аспартат
- Бързо изглаждане на очите (REM)
- етап на съня, характеризиращ се с ярки сънища, активиране на кората на главния мозък, сакадски движения на очите и обща парализа на скелетните мускули
- Non-REM сън
- етап на сън с по-малко живи мисли или пълно безсъзнание и бавна кортикална активност
- CSF
- гръбначно-мозъчна течност
- Хипногагични халюцинации
- приказни халюцинации в началото или края на съня
- Спяща парализа
- невъзможност за движение след събуждане или кога
- Катаплексия
- частична или пълна парализа със запазено съзнание с продължителност от няколко секунди до няколко минути; често предизвикана от силни положителни емоции като смях
- Локомоторна сенсибилизация
- увеличаване на количеството локомоция в отговор на същата доза от лекарството
- Първично безсъние
- безсъние, което не е резултат от очевидна психиатрична или медицинска причина
- BzRAs
- агонисти на бензодиазепиновите рецептори
- Ефективност на съня
- процент от времето, прекарано в леглото,
- Събуждане след сън
- количеството време, прекарано будно след сън
Бележки под линия
РАЗКРИТИЕ НА ПРИЛОЖЕНИЕ
TES се консултира по темата за антагонистите на орексин за Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann-La Roche и Actelion. CJW е служител на Merck Sharp & Dohme Corp. и притежава фонда и притежава акции на акции в компанията.